01.06.2023

Das Clinical Trial Information System (CTIS)

Was ist das Clinical Trial Information System (CTIS)?

Mit Einführung der EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trial Regulation) wurde als neues Instrument für klinische Arzneimittelprüfungen in der EU das Clinical Trial Information System (CTIS) etabliert. Hierbei handelt es sich um ein elektronisches Portal zur Beantragung, Bewertung und Überwachung von klinischen Prüfungen sowie eine Datenbank für die öffentliche Suche nach Informationen über genehmigte klinische Prüfungen.

CTIS ermöglicht eine zentrale Beantragung von klinischen Prüfungen in bis zu 30 EU/EWR-Ländern gleichzeitig mit einem einzigen Antrag. Dies umfasst sowohl die Einreichungen bei den nationalen zuständigen Behörden als auch bei den Ethikkommissionen.

Hintergrund dieses neuen Systems ist dabei die Einführung eines gemeinsamen/koordinierten Bewertungsverfahrens in mehreren EU-Staaten sowie die Verbesserung der Transparenz für die Öffentlichkeit bei klinischen Prüfungen und ihren Ergebnissen.

Seit dem 31. Januar 2023 sind neue Anträge zu interventionellen Arzneimittelstudien verpflichtend über CTIS einzureichen. Bis zum 31. Januar 2025 müssen alle noch unter alter Gesetzgebung (EudraCT) beantragten und laufenden klinischen Prüfungen in CTIS übertragen werden.

Was sind die Herausforderungen bei der Einreichung über CTIS?

Die ersten Erfahrungen bei der Antragstellung zeigen, dass das neue System einige Herausforderungen für Antragsteller mit sich bringt:

Zunächst einmal gibt es ein schier überwältigendes Trainingsangebot zu CTIS seitens der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA): Trainingsmodule, Handbuch, Guidelines, Newsletter, Questions & Answers Dokument, Webinare, etc. Hier gilt es entsprechend Ressourcen für die Schulung bereitzustellen.

Ein weiterer zeitraubender Faktor bei der Antragstellung ist die enorme Dokumentenmenge, mit der die Beantragung durchgeführt werden muss. Zum einen müssen für alle Länder sowohl für die Behörden als auch für die Ethikkommissionen alle Dokumente gleichzeitig bearbeitet und hochgeladen werden. Zum anderen sind durch die Transparenzanforderungen jeweils auch ein zweiter Satz an Dokumenten zu erstellen, die den Anforderungen an die Veröffentlichung entsprechen, d.h. persönliche Daten und vertrauliche Geschäftsinformationen sind in diesen Versionen zu schwärzen.

Weiterhin sind die Fristen zur Nachreichung von Unterlagen bzw. Beantwortung von Fragen gegenüber dem früheren EudraCT Antragsverfahren erheblich verkürzt. Hier werden dem Antragsteller maximal 10 Tage in der Validierungsphase und maximal 12 Tage in der Evaluierungsphase zugesprochen. Wochenenden und Feiertage sind dabei miteingeschlossen! Dies erfordert eine gute Organisation und bestmögliche Vorbereitung im Vorfeld sowie eine tägliche Kontrolle des CTIS-Portals, da der Antragsteller keine Email Informationen zu eingehenden Fragen erhält.

Nicht zu unterschätzen sind auch die derzeitigen technische Probleme, an denen die EMA kontinuierlich arbeitet. Eine Liste der jeweils aktuellen Probleme (Clinical Trials Information System List of known issues for Sponsor Users) wird von der EMA veröffentlicht. Der Antragsteller ist gut beraten, sich dieser technischen Probleme bewusst zu machen sowie ggf. EMA-Helpdesk bei Problemen mit einzuschalten. Entsprechend erhöht sich der zeitliche Aufwand bei der Antragstellung.

Welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein, damit eine klinische Prüfung in CTIS angelegt werden kann?

Um als Antragsteller in CTIS starten zu können, sind zunächst ein EMA Account sowie ggf. vom Sponsor Administrator zugeteilte Zugriffsrechte / zugewiesene Rolle erforderlich. Dies kann z.B. die Rolle als „Preparer“ und/oder „Submitter“ einschließen für alle Teile des Antragsdossiers oder auch nur für einzelne Teile: Part I (alle grundlegenden wissenschaftlichen Daten), Part II (landesspezifische Dokumente wie Patienteninformationen und Eignung der Prüfstelle) und/oder das Qualitätsdossier (Q-IMPD).

Das System CTIS ist verlinkt mit anderen EMA Systemen, wie dem Organisation Management Service (OMS). Wenn die in CTIS zu erfassenden Organisationen (z.B. der Sponsor und die Prüfzentren) noch nicht im OMS registriert sind, müssen diese zunächst über einen Änderungsantrag im OMS registriert werden. Der Registrierungsprozess für eine neue Organisation im OMS dauert ca. fünf bis zehn Arbeitstage.

Ähnlich verhält es sich mit den einzusetzenden Prüf- und Hilfspräparaten, sofern noch nicht in der EU zugelassen. Diese müssen in der Arzneimitteldatenbank XEVMPD (eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary) registriert sein, um in CTIS aufgerufen werden zu können.

Des Weiteren ist bei der Antragstellung zu berücksichtigen, dass eine Referenz zu einem Qualitätsdossier (Q-IMPD), welches bereits für eine andere Studie eingereicht wurde, nur dann möglich ist, wenn dieses bereits in CTIS eingereicht wurde. Eine Referenz zu einem IMPD, welches in einer EudraCT Studie - also unter alter Gesetzgebung - eingereicht und bewertet wurde, ist nicht möglich. Das Q-IMPD muss dann vollständig mit eingereicht werden.

Was ist bei einem Transfer einer bereits laufenden Studie zu berücksichtigen (transitional trials)?

Der 31. Januar 2025 ist der Stichtag bis zu dem alle unter alter Gesetzgebung genehmigte Studien in CTIS überführt sein müssen. D.h. alle klinischen Studien, bei denen dann noch mindestens ein Prüfzentrum aktiv ist, müssen die Genehmigung in CTIS vorliegen haben um fortfahren zu dürfen.

Zur Vorbereitung eines Transfers von EudraCT zu CTIS müssen ggf. der Prüfplan, die Prüferinformation sowie das Qualitätsdossier (Q-IMPD) in allen beteiligten EU-Ländern harmonisiert werden. Dies sollte als sogenannte wesentliche Änderung (Substantial Amendment) noch unter der alten Gesetzgebung beantragt werden.

Des Weiteren sind vorab ggf. auch Anpassungen an die Clinical Trial Regulation einzureichen und müssen von allen Ländern genehmigt vorliegen.

Erst nach Abschluss aller laufenden Verfahren unter der alten Gesetzgebung kann ein Antrag auf Überführung hin zur neuen Verordnung (Clinical Trial Regulation) erfolgen. Hierbei handelt es sich um ein separates eigenständiges Antragsverfahren, bei dem eine erneute Prüfung auf Einhaltung der Anforderungen gemäß EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trial Regulation) erfolgt.

Das Antragsverfahren zum Transfer wird innerhalb von 60 Tagen bewertet. Dabei können auch Rückfragen seitens der Behörde/Ethikkommission gestellt werden, sodass sich das Verfahren auf insgesamt 106 Tage strecken kann.

Eine frühzeitige Einleitung sowie Vorbereitung zum Transferverfahren ist somit zwingend erforderlich, um eine bereits laufende Studie auch nach dem Stichtag 31. Januar 2025 fortführen zu können.

Wo bekomme ich Unterstützung für meine CTIS Einreichung?

Beate Beime Pharma Consulting hat bereits Erfahrungen mit der Einreichung von klinischen Arzneimittelprüfungen über CTIS und kann Sie unterstützen bei:

Vorbereitung der Dokumente zum Hochladen: öffentliche (geschwärzt) und nicht-öffentliche Versionen, Benennung

Prüfung der Dokumente auf CTR-Konformität

Erstellung des Cover Letters, List of Changes u.Ä.

Übernahme der Dokumentenuploads inklusive Bearbeitung der Metadaten sowie Ausfüllen der Felder in Funktion des „Preparer“: Part I, Part II und/oder Q-IMPD

Übernahme der Einreichung via CTIS in Funktion des „Submitter“: Application Submitter, Notification Submitter, CT Results Submitter , ASR Submitter

Tägliche Überwachung in CTIS bezüglich eingegangener Informationen: Request for Information (RfI), Statusänderungen oder Genehmigungen und schnelle Weiterleitung dieser Informationen

Fristgerechte Bearbeitung der RfI

Aufrechterhaltung des Genehmigungsstatus: fristgerechte Meldungen in CTIS (notifications), Bearbeitung von Änderungen (modifications), Hinzufügen von Mitgliedstaaten, Annual Safety Reports

Überführung aktuell laufender Prüfungen in CTIS (Transitional Trials)

Quellen:

- EMA

19.05.2023

Neue Anforderung bei Arzneimittelstudien

Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung für Laien

(Lay Summary)

Was versteht man unter einer Zusammenfassung für Laien / Lay Summary bei klinischen Prüfungen?

Nach Abschluss einer klinischen Prüfung von Arzneimitteln sind die Ergebnisse der klinischen Prüfung den Behörden und der Öffentlichkeit zugänglich zu machen. Gemäß EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trial Regulation) muss der Sponsor der klinischen Prüfung sowohl eine wissenschaftliche Zusammenfassung der Ergebnisse als auch eine Zusammenfassung in einer für Laien verständlichen Form vorlegen. Diese Anforderung ist unabhängig vom Ergebnis einer klinischen Prüfung.

Neu ist in diesem Zusammenhang die Bereitstellung der Laienzusammenfassung. Hintergrund dieser Anforderung ist, Studienergebnisse in der EU transparenter zu machen. Sowohl die Studienteilnehmer als auch die Öffentlichkeit sollen Zugriff auf diese Informationen erhalten.

Die Sponsoren müssen die Laienzusammenfassungen über das EU-Portal CTIS (Clinical Trial Information System) in die EU-Datenbank hochladen (siehe Abbildung unten).

Quelle: EMA

In der Laienzusammenfassung sollen u.a. die Hauptziele und Gesamtergebnisse der Prüfung in leicht verständlicher Form enthalten sein. Die EU-Verordnung 536/2014 listet im Anhang V die inhaltlichen Anforderungen auf:

1. Identifizierung der klinischen Prüfung (einschließlich Titel der Prüfung, Prüfplan-Codenummer, EU-Prüfungsnummer und weiterer Kennnummern)

2. Name und Kontaktangaben des Sponsors

3. Allgemeine Informationen zur klinischen Prüfung (einschließlich darüber, wo und wann die Prüfung durchgeführt wurde, Hauptziele der Prüfung und Erläuterung der Gründe für die Durchführung der Prüfung)

4. Gruppe der Prüfungsteilnehmer (einschließlich Informationen zur tatsächlichen Zahl der in die Prüfung einbezogenen Personen in dem betreffenden Mitgliedstaat, der Union und in Drittländern; Aufschlüsselung nach Altersgruppe und nach Geschlecht, Einbeziehungs- und Ausschlusskriterien)

5. Verwendete Prüfpräparate

6. Beschreibung der Nebenwirkungen und Häufigkeit ihres Auftretens

7. Gesamtergebnisse der klinischen Prüfung

8. Anmerkungen zum Ergebnis der klinischen Prüfung

9. Angabe, ob weiterführende klinischen Prüfungen vorgesehen sind

10. Angabe, wo zusätzliche Informationen zu finden sind

Wann ist die Zusammenfassung für Laien / Lay Summary einzureichen?

Die Laienzusammenfassung wurde mit der Einführung der EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trial Regulation) eingeführt und ist somit verpflichtend für alle abgeschlossenen klinischen Prüfungen an Arzneimitteln, die unter dieser Verordnung durchgeführt wurden. Die Zusammenfassung ist unabhängig vom Ergebnis der klinischen Prüfung innerhalb eines Jahres nach Beendigung der klinischen Prüfung in allen Mitgliedstaaten vorzulegen. Für pädiatrische Studien muss diese sogar innerhalb von sechs Monaten nach Studienende vorliegen.

Was ist bei der Erstellung der Zusammenfassung für Laien / Lay Summary zu berücksichtigen?

Bei der Entwicklung einer Zusammenfassung für Laien ist zu berücksichtigen, dass sich die Informationen an ein allgemeines Publikum richten und somit keine Vorkenntnisse über die Studie, die medizinische Terminologie oder die klinische Forschung im Allgemeinen vorausgesetzt werden dürfen. Das Layout und der Inhalt müssen in Bezug auf Stil, Sprache und Sprachniveau den Bedürfnissen der breiten Öffentlichkeit gerecht werden.

Eine gut geschriebene Zusammenfassung für Laien ist normalerweise für junge Menschen ab 12 Jahren aufwärts gut verständlich. Für pädiatrische Studien sollte eine kindgerechte Version der Zusammenfassung für Laien in Betracht gezogen werden, d.h. Präsentation und Stil werden angepasst (mehr Illustrationen oder Grafiken), um Kindern das Verständnis der Studienergebnisse zu erleichtern.

Es sollten Patienten oder Laien in die Überprüfung der Zusammenfassung einbezogen werden, um das Verständnis und den Wert der Informationen zu beurteilen. Verfasser mit besonderer Erfahrung im Schreiben in einfacher Sprache für die Öffentlichkeit, die auch in der Lage sind, den wissenschaftlichen Hintergrund sowie das Zahlenverständnis zu berücksichtigen, können bei der Erstellung von Zusammenfassungen für Laien hilfreich sein.

Die EU-Expertengruppe für klinische Prüfungen empfiehlt diese Laienzusammenfassungen in sämtlichen Sprachen der Länder bereitzustellen, in denen die Studie stattgefunden hat. Als Orientierung dienen dabei die Sprachen, für die es auch Patienteninformationen / Einwilligungserklärungen gibt. Zusätzlich wird auch noch eine englische Laienzusammenfassung empfohlen, falls diese noch nicht bei den Sprachen/Ländern enthalten ist. Hiermit soll eine bessere Zugänglichkeit in der EU und weltweit ermöglicht werden.

Müssen Lesbarkeitstests für Laienzusammenfassungen / Lay Summaries durchgeführt werden?

Durch das verpflichtende Hochladen der Zusammenfassung in das EU-Portal werden die betreffenden Behörden und Ethik-Kommissionen auf die Verfügbarkeit der Laienzusammenfassung und damit auf ihren Inhalt aufmerksam gemacht.

Eine Prüfung der Lesbarkeit / Überprüfung des Verständnisses (Readability User Test) der Laienzusammenfassungen durch Testpersonen aus der Zielpopulation wird von der EU-Expertengruppe für klinische Prüfungen empfohlen und als gute Praxis angesehen. Damit fällt diese Anforderung rechtlich unter die sogenannte „soft law“, d.h. sie spiegelt die Erwartungen der Behörden wider, eine Nichtbeachtung sollte entsprechend gut begründbar sein.

Wo bekomme ich Unterstützung für meine Laienzusammenfassungen / Lay Summary?

Die Entwicklung von Laienzusammenfassungen erfordert Erfahrung im Schreiben für ein allgemeines Publikum und einen grundlegend anderen Ansatz als beim Schreiben für regulatorische oder wissenschaftliche Zwecke.

Der Lesbarkeitstest ermittelt, wo es potenzielle Probleme in Bezug auf das Verständnis gibt und stellt anschließend fest, ob die Behebung dieser Probleme zu Verbesserungen führt.

Es handelt sich um einen diagnostischen und schrittweisen Prozess, der routinemäßig bei der Bewertung der Lesbarkeit von Packungsbeilagen für Arzneimittel verwendet wird.

Beate Beime Pharma Consulting hat langjährige Erfahrung in der Bearbeitung und Lesbarkeitstestung von Packungsbeilagen und kann Sie entsprechend kompetent unterstützen bei der:

- Erstellung der Laienzusammenfassungen bezüglich Layout und Inhalt

- Durchführung von Lesbarkeitstests unter Hinzunahme von Testpersonen, die verschiedene Bildungshintergründe, Literaturerfahrung, Alter und Geschlecht haben und somit die allgemeine Öffentlichkeit repräsentieren.

Quellen:

- EU-Verordnung 536/2014

- Recommendations of the expert group on clinical trials for the implementation of Regulation (EU) No 536/2014 on clinical trials on medicinal products for human use

- Good Lay Summary Practice Guidance

28.11.2019

Wir informieren beim DGRA-Workshop

Folgende Themen sind auf der Tagesordnung:

Patient's expectations
Patient compliant packaging
Regulatory aspects
PI and medication Errors
Electronic leatlets and mobile technologies
Frau Beime komplettiert diese Themen mit Ihrem Beitrag zu Lesbarkeitstests und Alternativen

“Product Information and Labelling” DGRA-Workshop am 27.und 28. November 2019 im Wissenschaftszentrum Bonn

10.04.2018

Erneut Speaker auf einem Fachseminar in Köln

Wiederholung des erfolgreichen Seminars: Nach Abschluss dieses Seminars kennen die Teilnehmer die wichtigsten rechtlichen Anforderungen bei der Erstellung von Texten und sind sich der Bedeutung des korrekten englischen Schreib-, Überprüfungs- und Korrekturprozesses stärker bewusst.

Scientific Writing and Reviewing in Regulatory Affairs 10. bis 11. April 2018 in Köln

03.04.2017

Wir sind Speaker auf einen Fachseminar in Frankfurt

An zwei Konferenztagen erfahren die Teilnehmer alles über das wissenschaftliche Schreiben, die wichtigsten regulatorischen Anforderungen für die Texterstellung und die Überprüfung dessen.
Die Teilnehmer verbessern ihren englischen Schreibstil mit vielen praktischen Übungen.

Scientific Writing and Reviewing in Regulatory Affairs 3. bis 4. April 2017 in Frankfurt / Raunheim (Airport)

05.04.2016